DLL4陽性好中球はNotch1媒介性の内皮PANoptosisを促進し、敗血症性急性肺障害を増悪させる

概要

DLL4陽性好中球が内皮Notch1と相互作用し、ZBP1依存のPANoptosisを誘導して敗血症性ALIを増悪させることを解明した。新規Notch1-DLL4阻害ペプチドは内皮PANoptosis、肺障害、透過性、炎症マーカーを低下させ、敗血症モデルの生存率を改善し、治療標的としての可能性を示した。

主要発見

• eCIRPはDLL4陽性好中球を誘導し、ZBP1媒介性の内皮PANoptosisを惹起する。
• DLL4は内皮Notch1に結合して内因性ドメインを活性化し、切断GSDMD、切断カスパーゼ3、p-MLKLなどPANoptosis指標を増強する。
• Notch1由来阻害薬（NDI）はDLL4–Notch1相互作用を遮断し、内皮PANoptosis、肺障害、透過性、炎症マーカーを低下させ、敗血症モデルの生存率を改善した。

臨床的意義

Notch1–DLL4相互作用の阻害は、敗血症関連急性肺障害の予防・軽減に繋がる可能性がある。臨床応用が進めば、内皮バリア機能を保持して支持療法を補完し得る。

限界

• 前臨床モデルであり、DLL4陽性好中球のヒト検証やNDIの有効性・安全性は未評価。
• Notch経路修飾に伴うオフターゲット影響の精査が必要。

今後の方向性

ヒト敗血症コホートでDLL4陽性好中球とPANoptosisシグネチャーを検証し、NDIの薬理・安全性・送達法を最適化。標準治療との併用も検討する。